Научный архив: статьи

Прогрессирующий фиброз определяет риск летального исхода при хронических заболеваниях печени. Существующие методы диагностики не позволяют выявить молекулярные изменения, происходящие при переходе от ранних повреждений к необратимому рубцеванию. Зачастую они основаны на бинарных классификациях, которые не позволяют выявить биологические факторы, определяющие прогрессирование заболевания. Мы сопоставили профили экспрессии генов, отличающие прогрессирующий (F3-F4) фиброз от раннего (F0-F2), чтобы определить их клеточное происхождение и возможность трансляции на уровне белков при различных этиологиях заболевания. Мы проанализировали общедоступные данные массового секвенирования РНК (E-MTAB-6863), чтобы выделить гены, отличающие ранний фиброз от прогрессирующего. Затем мы деконвертировали эти сигналы с помощью секвенирования РНК отдельных ядер (single-nucleus RNA-sequencing, snRNA-seq; GSE179548), чтобы определить конкретные типы клеток. Мы проверили отобранные гены протеомным анализом на мультиомном наборе данных по гепатоцеллюлярной карциноме, сравнивая вирусную и метаболическую этиологию. Мы выявили сигнатуру из 105 генов, связанных с прогрессирующим фиброзом и отвечающих за организацию внеклеточного матрикса и развитие эпителия. Данные snRNA-seq указывают на то, что этот сигнал в первую очередь характерен для холангиоцитов, а не для звёздчатых клеток печени, что указывает на дуктулярную реакцию. Протеомная валидация показала различия. Структурные маркеры (COL1A1, THY1) оставались повышенными независимо от этиологии. Метаболические и дуктулярные маркеры (AKR1B10, KRT23, SPP1) были специфичны для метаболических нарушений (неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени). Прогрессирующий фиброз обусловлен реакцией эпителия желчевыводящих путей, а не только отложением матрикса. Фиброзный каркас одинаков у всех пациентов. Сопутствующие метаболические изменения зависят от этиологии. Это говорит о том, что эффективные биомаркеры должны быть адаптированы к специфическому метаболическому контексту заболевания, а не представлять собой универсальную панель для оценки фиброза.