Селперкатиниб – инновационный высокоселективный низкомолекулярный ингибитор RET-киназы, конкурирующий с аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ). В экспериментальных моделях этот препарат продемонстрировал наномолярную активность против различных альтераций гена RET, в том числе приобретенной резистентной мутации в гене-привратнике в области остатка V804, а также противоопухолевую активность в головном мозге. Селперкатиниб ингибирует RET-рецептор «дикого типа» и различные мутированные формы RET-рецептора, а также рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR1 и V EGFR3) с концентрацией полумаксимального ингибирования от 0,92 до 67,8 нМ и рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2 и FGFR3).
В статье представлены результаты клинических исследований эффективности и безопасности селперкатиниба у пациентов с радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы с перестройками в гене RET и у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы с герминальной или соматической мутацией в этом гене.
Идентификаторы и классификаторы
На сегодняшний момент существует ряд тирозинкиназных ингибиторов (ТКИ), одобренных для лечения распространенного прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) (вандетаниб и кабозантиниб) и прогрессирующего радиойодрефрактерного (РЙР) дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) (сорафениб, ленватиниб, кабозантиниб) [1–5]. Эти препараты являются мультикиназными; одной из их мишеней служит тирозинкиназа RET. Доля пациентов, у которых наблюдается ответ на эти препараты, варьирует от 12 до 65 %. Безопасность их применения и частота объективного ответа (ЧОО) невысоки в связи с выраженностью токсических эффектов. Нежелательные явления (НЯ) в основном обусловлены высокой степенью ингибирования киназ, таких как рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2‑го типа (VEGFR2) и др. [6, 7]
Если у вас возникли вопросы или появились предложения по содержанию статьи, пожалуйста, направляйте их в рамках данной темы.
Список литературы
1. Wells S.A. Jr, Robinson B.G., Gagel R.F. et al. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30(2):134-41. DOI: 10.1200/JCO.2011.35.5040
2. Elisei R., Schlumberger M.J., Müller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013;31(29):3639-46. DOI: 10.1200/JCO.2012.48.4659
3. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2014;384(9940):319-28. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9
4. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med 2015;372(7):621-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1406470
5. Бородавина Е.В., Исаев П.А., Шуринов А.Ю. и др. Эффективность и переносимость ленватиниба при радиойодрезистентном дифференцированном раке щитовидной железы по результатам многоцентрового наблюдательного исследования в Российской Федерации. Опухоли головы и шеи 2020;10(1):65-72. DOI: 10.17650/2222-1468-2020-10-1-65-72
6. Brose M.S., Bible K.C., Chow L.Q.M. et al. Management of treatment-related toxicities in advanced medullary thyroid cancer. Cancer Treat Rev 2018;66:64-73. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.04.007
7. Cabanillas M.E., Habra M.A. Lenvatinib: role in thyroid cancer and other solid tumors. Cancer Treat Rev 2016;42:47-55. DOI: 10.1016/j.ctrv.2015.11.003
8. Резолюция экспертного совета по теме “Клиническая практика лекарственной терапии рака щитовидной железы”. Опухоли головы и шеи 2022;12(2):132-8. DOI: 10.17650/2222-1468-2022-12-2-132-138
9. Khan M.S., Qadri Q., Makhdoomi M.J. RET/PTC gene rearrangements in thyroid carcinogenesis: assessment and clinicopathological correlations. Pathol Oncol Res 2018;26(1):507-13. DOI: 10.1007/s12253-018-0540-3
10. Belli C., Penault-Llorca F., Ladanyi M. et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect RET fusions and mutations in daily practice and clinical research. Ann Oncol 2021;32(3):337-50. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.11.021
11. Taccaliti A., Silvetti F., Palmonella G., Boscaro M. Genetic alterations in medullary thyroid cancer: diagnostic and prognostic markers. Curr Genomics 2011;12(8):618-25. DOI: 10.2174/138920211798120835
12. Ciampi R., Romei C., Ramone T. et al. Genetic landscape of somatic mutations in a large cohort of sporadic medullary thyroid carcinomas studied by next-generation targeted sequencing. iScience 2019;20:324-36. DOI: 10.1016/j.isci.2019.09.030 EDN: IJDSCU
13. Scurini C., Quadro L., Fattoruso O. et al. Germline and somatic mutations of the RET protooncogene in apparently sporadic medullary thyroid carcinomas. Mol Cell Endocrinol 1998;137(1):51-7. DOI: 10.1016/s0303-7207(97)00234-7
14. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma. Cell 2014;159(3):676-90. DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.050 EDN: USPPTR
15. Liu Z., Hou P., Ji M. et al. Highly prevalent genetic alterations in receptor tyrosine kinases and phosphatidylinositol 3-kinase/akt and mitogen-activated protein kinase pathways in anaplastic and follicular thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(8):3106-16. DOI: 10.1210/jc.2008-0273 EDN: YBVGLB
16. Landa I., Ibrahimpasic T., Boucai L et al. Genomic and transcriptomic hallmarks of poorly differentiated and anaplastic thyroid cancers. J Clin Invest 2016;126(3):1052-66. DOI: 10.1172/JCI85271
17. Pozdeyev N., Gay L.M., Sokol E.S. et al. Genetic analysis of 779 advanced differentiated and anaplastic thyroid cancers. Clin Cancer Res 2018;24(13):3059-68. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0373
18. Васильев Е.В., Румянцев П.О, Саенко В.А. и др. Молекулярный анализ структурных нарушений генома папиллярных карцином щитовидной железы. Молекулярная биология 2004;38(4):642-53. EDN: OWKDHN
19. Al-Jundi M., Thakur S., Gubbi S., Klubo-Gwiezdzinska J. Novel targeted therapies for metastatic thyroid cancer - a comprehensive review. Cancers (Basel) 2020;12(8):2104. DOI: 10.3390/cancers12082104 EDN: AQDJQN
20. Agrawal N., Jiao Y., Sausen M. et al. Exomic sequencing of medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin Endocrinol Metab 2013;98(2):E364-9. DOI: 10.1210/jc.2012-2703 EDN: RJIJDN
21. Santoro M., Papotti M., Chiappetta G. et al. RET activation and clinicopathologic features in poorly differentiated thyroid tumors. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(1):370-9. DOI: 10.1210/jcem.87.1.8174 EDN: YAGXMH
22. Duan H., Li Y., Hu P. et al. Mutational profiling of poorly differentiated and anaplastic thyroid carcinoma by the use of targeted next-generation sequencing. Histopathology 2019;75(6):890-9. DOI: 10.1111/his.13942 EDN: WMDLXK
23. Nikiforov Y.E., Rowland J.M., Bove K.E. et al. Distinct pattern of RET oncogene rearrangements in morphological variants of radiation-induced and sporadic thyroid papillary carcinomas in children. Cancer Res 1997;57(9):1690-4. EDN: XPSUHV
24. Ciampi R., Giordano T.J., Wikenheiser-Brokamp K. et al. HOOK3- RET: a novel type of RET/PTC rearrangement in papillary thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer 2007;14(2):445-52. DOI: 10.1677/ERC-07-0039 EDN: MFQLDR
25. Vanden Borre P., Schrock A.B., Anderson P.M. et al. Pediatric, adolescent, and young adult thyroid carcinoma harbors frequent and diverse targetable genomic alterations, including kinase fusions. Oncologist 2017;22(3):255-63. DOI: 10.1634/theoncologist.2016-0279 EDN: YZSJET
26. Su X., Li Z., He C. et al. Radiation exposure, young age, and female gender are associated with high prevalence of RET/PTC1 and RET/ PTC3 in papillary thyroid cancer: a meta-analysis. Oncotarget 2016;7(13):16716-30. DOI: 10.18632/oncotarget.7574 EDN: WTQZDT
27. Mizuno T., Iwamoto K., Kyoizumi S. et al. Preferential induction of RET/PTC1 rearrangement by X-ray irradiation. Oncogene 2000;19(3):438-43. DOI: 10.1038/sj.onc.1203343 EDN: XOMDIT
28. Ricarte-Filho J., Li S., Garcia-Rendueles M. et al. Identification of kinase fusion oncogenes in post-Chernobyl radiation-induced thyroid cancers. J Clin Invest 2013;123(11):4935-44. DOI: 10.1172/JCI69766 EDN: SRXICL
29. Bounacer A., Wicker R., Caillou B. et al. High prevalence of activating ret proto-oncogene rearrangements, in thyroid tumors from patients who had received external radiation. Oncogene 1997;15(11):1263-73. DOI: 10.1038/sj.onc.1200206 EDN: XOFPHZ
30. Wirth L.J., Sherman E., Robinson B. et al. Efficacy of selpercatinib in RET-altered thyroid cancers. N Engl J Med 2020;383(9):825-35. DOI: 10.1056/NEJMoa2005651 EDN: AUZERV
31. Eisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):228-47. DOI: 10.1016/j.ejca.2008.10.026
32. Raez L.E., Kang H., Ohe Y. et al. Patient-reported outcomes with selpercatinib treatment in patients with RET-driven cancers in the phase I/II LIBRETTO-001 trial. ESMO Open 2024;9(5):103444. DOI: 10.1016/j.esmoop.2024.103444 EDN: TKGUQR
33. Hadoux J., Elisei R., Brose M.S. et al. LIBRETTO-531 trial investigators, phase 3 trial of selpercatinib in advanced RET-mutant medullary thyroid cancer. N Engl J Med 2023;389(20):1851-61. DOI: 10.1056/NEJMoa2309719 EDN: YGBUMW
34. Drilon A., Subbiah V., Gautschi O. et al. Selpercatinib in patients with RET fusion-positive non-small-cell lung cancer: updated safety and efficacy from the registrational LIBRETTO-001 phase I/II trial. J Clin Oncol 2023;41(2):385-94. DOI: 10.1200/JCO.22.00393 EDN: CNEKDL
35. Wirth L.J., Brose M.S., Subbiah V. et al. Durability of response with selpercatinib in patients with RET-activated thyroid cancer: longterm safety and efficacy from LIBRETTO-001. J Clin Oncol 2024;42(27):3187-95.
Выпуск
Другие статьи выпуска
В статье представлен обзор литературы, посвященной методам восстановления голосовой функции после ларингэктомии. Особое внимание уделено хирургическим методам, истории развития голосовых протезов. Также проанализированы достоинства и недостатки, функциональные результаты, осложнения каждой методики восстановления голоса, описана конструкция протезов. Представлены клинические наблюдения лечения пациентов со злокачественными опухолями гортани, которым выполнена ларингэктомия с трахеопищеводным шунтированием и установкой отечественных голосовых протезов. У всех больных после хирургического вмешательства удалось на долгий период сохранить голосовую функцию без замены протезов.
Несмотря на значительные достижения в оториноларингологии и лучевой диагностике, клиновидная пазуха была и остается предметом интереса ученых-ринологов во всем мире. Это связано, в первую очередь, с бурным развитием эндоскопической хирургии клиновидной пазухи и основания черепа и эндоскопической нейрохирургии, благодаря которому стали возможны транссфеноидальные хирургические вмешательства при различной патологии селлярной и околоселлярной локализаций. Клиновидная пазуха чрезвычайно вариабельна по строению и пневматизации, что зачастую затрудняет проведение хирургических вмешательств. Считается, что при некоторых видах ее пневматизации эндоскопическая сфенотомия и транссфеноидальные операции противопоказаны в связи с высоким риском развития осложнений.
В статье представлены варианты пневматизации клиновидной пазухи и ее расположение относительно соседних сосудисто-нервных структур при различных типах строения. Данные, содержащиеся в этой работе, позволят лучше понять анатомию клиновидной пазухи, что важно для детального планирования эндоскопической сфенотомии и транссфеноидальных операций. Это поможет повысить эффективность хирургических вмешательств и избежать развития тяжелых осложнений, с которыми сопряжены операции на основании черепа.
Илеоцекальный отдел кишечника представляет собой перспективный пластический материал для одномоментного восстановления пищепроводной и голосовой функций у онкологических пациентов после ларинг- и ларингфарингэктомии. Преимущество использования данного аутотрансплантата перед альтернативными висцеральными аутотрансплантатами заключается в его анатомо-функциональных особенностях, наличии собственного однонаправленного клапана, который способствует прохождению воздуха из трахеи в глотку, предотвращает регургитацию пищи и слюны в дыхательные пути и тем самым обеспечивает восстановление голосовой функции без необходимости применения дополнительных устройств.
В обзоре проанализировано применение подвздошно-толстокишечного аутотрансплантата в реконструкции аэродигестивного тракта, описаны его преимущества перед другими методами, а также показана роль данного подхода в улучшении качества жизни пациентов. Также представлены исторические аспекты, технические особенности, факторы, влияющие на выбор методики, и результаты клинических исследований, подтверждающие эффективность и надежность этого метода реконструкции.
Пациенты с прогрессирующим метастатическим радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы имеют довольно неблагоприятный прогноз. По данным разных авторов, ожидаемая продолжительность их жизни не превышает 3–5 лет. На сегодняшний день эффективность в лечении таких пациентов продемонстрировали тирозинкиназные ингибиторы, в частности ленватиниб, который рекомендован ведущими мировыми сообществами в качестве 1‑й линии таргетной терапии. Несмотря на эффективность, такое лечение сопряжено с развитием большого количества нежелательных явлений, что приводит к снижению качества жизни пациентов. На сегодняшний день большинство специалистов пришли к однозначному выводу, что без необходимости не стоит торопиться с назначением таргетной терапии. Тем не менее не у всех врачей имеется достаточный опыт работы с пациентами с прогрессирующим метастатическим радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы, что обусловливает актуальность рассмотрения вопросов лечения таких больных и последующего наблюдения за ними.
В данной статье на клиническом примере мы попробуем пролить свет на трудности, возникающие в лечении пациентов с прогрессирующим метастатическим радиойодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы.
Эндоскопическая ультрасонография является новым методом диагностики предопухолевых заболеваний и опухолей гортани. Эта методика хорошо зарекомендовала себя в выявлении патологии желудочно-кишечного тракта. Мы переняли опыт наших коллег и применили эндоскопическую ультрасонографию в диагностике плоскоклеточного рака гортани.
В статье описаны достоинства эндоскопической и ультразвуковой диагностики патологии гортани, представлен клинический случай применения эндоскопической ультрасонографии.
На современном этапе развития реконструктивной хирургии устранение дефектов полости рта и языка у онкологических пациентов является важной составляющей полноценного хирургического лечения. В связи с этим выбор наиболее подходящего пластического материала, в том числе вида свободного реваскуляризированного аутотрансплантата (лоскута), остается актуальным. Чаще всего для этих целей используют лучевой лоскут благодаря таким его достоинствам, как простота диссекции, тонкость, податливость, наличие длинной сосудистой ножки. Однако его применение имеет серьезный недостаток – значительный ущерб донорской области. Использование свободного переднелатерального бедренного аутотрансплантата обеспечивает большой объем мягких тканей с минимальным ущербом донорской области. Однако зачастую он является громоздким из‑за толщины подкожно-жирового слоя и не всегда подходит для устранения небольших и средних по размеру дефектов полости рта. В связи с этим использование в клинической практике медиального икроножного перфорантного лоскута является прекрасной альтернативой благодаря его тонкости, податливости и минимальному ущербу донорской области.
Цель исследования – оценка эффективности использования свободного медиального икроножного перфорантного лоскута для устранения дефектов полости рта у онкологических пациентов.
Материалы и методы. В ретроспективном исследовании участвовали 8 пациентов с опухолями дна полости рта и языка (3 мужчины, 5 женщин), с мая 2020 г. по январь 2022 г. получивших хирургическое лечение в Мариинской больнице (г. Санкт-Петербург). Средний возраст больных составил 53 года. Для одномоментного устранения дефектов использовали свободный медиальный икроножный перфорантный лоскут. Разметку перфорантов будущего лоскута осуществляли с помощью ультразвуковой допплерографии.
Результаты. Лоскут успешно использован в 7 из 8 случаев. Венозная ишемия лоскута в 1‑е сутки после операции возникла у 2 пациентов, у которых использовали 1 венозный анастомоз, что привело к необходимости ревизии сосудистых анастомозов. Потеря лоскута произошла в 1 случае из‑за поздней диагностики ишемии. В 1 случае в результате ревизии анастомозов перфузия лоскута была восстановлена. Донорская область ушита без пересадки кожи, что обеспечило приемлемые эстетические результаты. В 1 случае произошли частичное расхождение краев раны и заживление донорского участка частично вторичным натяжением.
Заключение. Применение свободного медиального икроножного перфорантного лоскута является эффективным способом реконструкции дефектов полости рта у онкологических пациентов, обеспечивает минимальный ущерб донорской области и хорошие функциональные результаты. Однако, по нашему мнению, при использовании этого лоскута требуются наложение двух венозных анастомозов, тщательная и деликатная внутримышечная диссекция перфорантов во время диссекции в связи с их малым диаметром.
С учетом относительно благоприятного прогноза при высокодифференцированном раке щитовидной железы и совершенствования диагностики этого заболевания на первый план выходит оценка качества жизни пациентов и риска развития хирургических осложнений. Недостаток исследований и рекомендаций относительно объема резекции щитовидной железы у пациентов с опухолями, ограниченными ее перешейком, не позволяет определить, какой объем операции является оптимальным, особенно для больных группы низкого риска развития рецидива.
Цель исследования – определить достоинства и недостатки истмусэктомии как метода лечения узловой патологии щитовидной железы при подозрении на наличие онкологического процесса, а также показания к проведению такого хирургического вмешательства и ограничения его применения на основании опыта Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии и имеющихся на сегодняшний день научных данных.
Материалы и методы. В исследование включены 32 пациента с узловым образованием в области перешейка щитовидной железы, которым выполнена истмусэктомия, послеоперационный периодом наблюдения за которыми составил 6 мес и более.
Результаты. На дооперационном этапе подозрение на рак щитовидной железы возникло в 19 (56,3 %) случаях; все больные отнесены к группе низкого риска развития рецидива. По данным морфологического исследования, диагноз «рак щитовидной железы» подтвердился у 22 пациентов; у всех было заболевание I стадии. Согласно динамической стратификации риска Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) 21 (95,5 %) пациент с верифицированным раком щитовидной железы отнесен к группе низкого риска возникновения рецидива, 1 (4,5 %) – к группе высокого риска возникновения рецидива по причине наличия сосудистой инвазии и агрессивного морфологического подтипа опухоли (больному выполнена окончательная тиреоидэктомия). За весь период наблюдения не зафиксировано случаев развития рецидива, что свидетельствует о высоком качестве предоперационного обследования при отборе пациентов для проведения истмусэктомии и эффективности выполненного хирургического вмешательства.
Заключение. Результаты исследования позволяют рассматривать истмусэктомию как безопасный и эффективный метод хирургического лечения пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы, локализованными в ее перешейке. Для полноценного анализа эффективности этого метода необходимы дальнейшие исследования с более длительным периодом наблюдения.
Введение. Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ) – наиболее распространенный тип внутричерепных вторичных новообразований у взрослых – характеризуется высокой летальностью и является основной причиной смерти почти 1 / 5 онкологических больных. Большую роль в инвазии злокачественных клеток играет фибринолитическая система, что показано при неоплазиях различной локализации.
Цель исследования – оценить уровень и активность основных компонентов системы активации плазминогена в крови и ликворе больных с МПГМ.
Материалы и методы. В плазме крови 38 пациентов обоего пола в возрасте 59,9 ± 8,9 года с морфологически верифицированным первичным патологическим очагом и установленным по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга интракраниальным метастатическим поражением без наличия дислокационного синдрома методом иммуноферментного анализа исследованы основные показатели функционирования фибринолитической системы. Определены содержание и активность тканевого активатора плазминогена (tPA), активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), ингибитора 1‑го типа активаторов плазминогена (PAI-1) и уровень рецептора урокиназы (uPAR). Результаты сопоставлялись с данными 18 человек без онкологической патологии (группа доноров). Уровни и активности uPA и tPA, а также уровни ингибитора PAI-1 и uPAR были также оценены в ликворе 16 больных с МПГМ и 14 пациентов с доброкачественными опухолями головного мозга. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistica 10.0.
Результаты. В плазме крови больных с МПГМ наблюдалось увеличение в 2,1 раза активности tPA, что при снижении в 3,6 раза его уровня приводило к 10‑кратному повышению их соотношения (p ≤0,0002). Активность uPA не изменялась, а его содержание, как и содержание uPAR, активность и содержание ингибитора PAI-1 и tPA и uPA были понижены. В ликворе больных с МПГМ уровни компонентов урокиназной системы оказались меньше по сравнению с их уровнями в ликворе больных с доброкачественными опухолями головного мозга. При доброкачественных образованиях уровень ингибитора PAI-1 был в 3,5 раза выше, чем при МПГМ (p = 0,0000), в то время как различий в показателях tPA в ликворе не наблюдалось.
Заключение. В крови больных с МПГМ выявлена активация лишь tPA. Полученные результаты позволяют предположить, что у пациентов с МПГМ не наблюдается повышения функциональной активности урокиназной системы в крови и, по‑видимому, в ликворе в отличие от пациентов с первичными злокачественными опухолями ряда локализаций.
Статистика статьи
Статистика просмотров за 2026 год.
Издательство
- Издательство
- АБВ-Пресс
- Регион
- Россия, Москва
- Почтовый адрес
- 115522, г. Москва, а/я 136
- Юр. адрес
- 115201, г Москва, р-н Нагатино-Садовники, Старокаширское шоссе, д 2 к 2, помещ I ком 6А, 6А
- ФИО
- Наумов Леонид Маркович (ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР)
- E-mail адрес
- info@abvpress.ru
- Контактный телефон
- +7 (499) 9299619
- Сайт
- https://abvpress.ru/